2023年10月25日 星期三

Infinite® 200 PRO – luminescence sensitivity冷光靈敏度優化

 引言

微量盤分析儀在特定測量模式下的敏感度或偵測極限(DL),取決於多種不同因素。日常儀器操作和儀器設置對敏感度確定的結果具有決定性的影響。對於冷光應用,以下為關鍵準則:

 

1.        在執行第一次測量之前,應至少提前20分鐘打開微量盤分析儀。這是必要的,因為Infinite 200 PRO系列的高靈敏度光子計數管(Photon Counting Tube, PCT)需要在其規範內平衡才能正常工作。

2.        在執行需要超過5分鐘的測量(如冷光動力學或長積分時間的讀數)時,需打開儀器的溫度控制。由於大多數螢光素酶的活性與溫度有高度依賴性,因此該步驟非常重要。

3.        由於儀器在操作過程中會升溫,這會隨時間對微量盤上的冷光訊號的一致性造成影響。維持設定溫度(RT+4°C)可使儀器穩定,以避免漂移的冷光訊號。

4.        對於每種冷光應用,使用者應最佳化積分時間(即訊號收集持續時間)。作為經驗法則,flash luminescence-based的應用需要120秒的積分時間,而glow luminescence-based的應用需要100毫秒至1秒的積分時間。

5.        對於尚未建立的冷光應用,應使用“Automatic Attenuation”功能。此功能將增強Infinite 200 PRO的動態範圍,而不會損失靈敏度,並避免在輸出中出現不必要的“OVER”值。

6.        在大多數情況下,150毫秒的穩定時間足以避免孔內液體的不必要攪動,這可能會對讀數的精度產生負面影響。

7.        除了優化儀器設置外,某些參數設定對於測量的成功也很重要。使用適合盤型、微量盤型式和填充體積是最大化讀數性能的必要條件。

8.        對於所有冷光測量,使用白色微量盤以增強發光信號是非常重要的。然而,白色微量盤也可能是誤差的來源,因為它們在實驗室一般可見光下會“裝滿”光子。儀器會檢測到這種自磷光,導致背景信號的一致性不佳。在昏暗的光線下工作,並在開始測量前在儀器內將微量盤靜置最多10分鐘,將最小化這種偽現象,降低空白孔的標準偏差,提高檢測限(見方程12)。

9.        需要進行科學正確的數據處理以獲得穩健的結果。通過使用Grubbs'異常值檢驗(1)來刪除由於移液和/或板錯誤而導致的不需要的異常值,這對於包含測定空白的那些孔尤其重要。

10.     本技術說明描述了用於確定基於濾鏡式微量盤分析儀Infinite F200 PRO和基於Infinite M200 PRO Quad4 Monochromators™全波長式微量盤分析儀的最大儀器敏感度的優化測試設置、儀器設置和統計方程式,用於閃光和持續發光測量。

 

GLOW LUMINESCENCE

材料與方法

儀器

Infinite M200 PRO Quad4 Monochromators 全波長式多功能分析儀

Infinite F200 PRO 濾鏡式多功能分析儀

 

微量盤

384孔,白色聚苯乙烯(Greiner®, 德國)

 

試劑

144-041 ATP檢測試劑盒SLBioThema, 瑞典)

ATP-Free Water

 

移液程序:

根據Table 1中的微量盤配置,每個孔以25 ul體積填充,並加滿整個384孔盤。取5 ulATP配製溶液(1 nM10 nM100 nM1 uM 10 uM)或空白(水)移液到對應的孔中,並於每個孔加入20 ul的反應混合液。為了去除氣泡,可以500-2000 rpm速度快速Spun down(Heraeus Labofuge 400e)。實驗過程為避光。

測量參數和儀器設置

使用Table 2中的儀器設置,對該盤進行了三次冷光測量。由於Infinite F200 PROInfinite M200 PRO的冷光模組相同,因此在儀器設置的最佳化方面沒有差異。

在三次測量中執行第一次測量之前,將微量盤在儀器內靜置5分鐘,以減少來自白色盤的冷光背景干擾(微量盤自磷光)。


格魯布斯檢驗:

進行了格魯布斯異常值檢驗,以移除空白孔(裝有水的孔)中的明顯異常值。格魯布斯檢驗(又稱最大歸一化殘差檢驗)是一種統計檢驗,用於檢測假設來自常態分佈母體的單變數數據集中的異常值(2)。該檢驗使用GraphPad的線上計算器進行,顯著性水準設為0.053)。

 

偵測極限(DL):

在移除空白異常值後,使用20 nM ATP樣本的訊號計算了偵測極限。

格魯布斯檢驗和偵測極限的計算是針對每個單獨的測量進行的。計算三個偵測極限的平均值並用於確定儀器的靈敏度。由此產生的絕對靈敏度以pM為單位轉換為每孔的相對靈敏度(amol/well)。


備註:本備註中呈現的數據代表了典型的性能值,而不是儀器規格。

 

FLASH LUMINESCENCE

材料與方法

儀器

Infinite M200 PRO Quad4 Monochromators 全波長式多功能分析儀

Infinite F200 PRO 濾鏡式多功能分析儀

 

微量盤

384孔,小體積,白色聚苯乙烯(Greiner®, 德國)

試劑

ENLITEN® ATP 測定系統(Promega

ATP-Free Water

移液程序:

根據Table 4中的微量盤配置,以每孔55 ul體積,並加滿整個384孔白色盤。將5 ul ATP配製溶液(1 nM10 nM100 nM)或空白(水)的移液到相應的孔中,然後使用Infinite 200 PRO 注入系統(Injector system),向每孔中加入50 ulENLITEN反應試劑。

備註:在開始注給ENLITEN反應試劑之前,應使用ATP-Free Water清洗注入系統(≥ 20次活塞推動)。



測量參數和儀器設置

使用Table 5中的儀器設置,對該盤進行了三次冷光測量。由於Infinite F200 PROInfinite M200 PRO的冷光模組相同,因此在儀器設置的優化方面沒有差異。在開始測量之前,將微量盤在儀器內靜置5分鐘,以減少來自白色盤的冷光背景值(微量盤自磷光)。

數據處理

依照glow luminescence 實驗使用的方法,對每個單獨測量進行格魯布斯檢驗和偵測極限的計算。計算了三個偵測極限的平均值,用於確定儀器的靈敏度。由此產生的絕對敏感度以fM為單位轉換為每孔的相對靈敏度(amol/well)。



備註:本備註中呈現的數據代表了典型的性能值,而不是儀器規格。

 

結論

結果清楚展示了Infinite 200 PRO系列在glow luminescenceflash luminescence方面的卓越性能。按照上述的靈敏度測試和儀器設置,可以幫助提高檢測極限,最大化儀器的靈敏度。

本文討論的原則適用於所有基於冷光的應用;然而,系統最終的最佳設置將根據分析方式和用戶的需求而有所不同。

文獻

[1] Frank E. Grubbs. (1969). Procedures for Detecting Outlying Observations in Samples. Technometrics Vol. 11 (1), 1-21.

[2] http://en.wikipedia.org/wiki/Grubbs%27_test_for_outliers

[3] http://www.graphpad.com/quickcalcs/Grubbs1.cfm


Henry Wei











BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer)

 A FRET modification using the donor fluorophore as the light source



TECHNOLOGY

  BRETFRET的一種修改,主要區別在於供能螢光素酶(供體)被火蟲素酶(luciferase)所取代。BRET的一個主要應用是用於相互作用研究。其優點是無需激發光,因此背景信號要低得多。BRET本身是一種技術,因此無法商業化。然而,各種公司提供了專有的此技術的試劑組分,例如BRET1/3/e是一種未經許可的技術,而BRET2PerkinElmer的一項經許可的產品。

 

  BRET1BRET2之間的區別在於供體和受體蛋白/螢光素酶的選擇(見圖1)。這導致了激發光和發射光波長的變化。

 

  一個新的改進版本的BRET,稱為NanoBRET™,結合了極亮的NanoLuc® luciferase和一種用於標記細胞內蛋白質的長波長螢光素酶(HaloTag),提供了更好的動態範圍和靈敏度。



 

Dual-Luciferase® Reporter Assay (DLR™)

 Luminescence-based normalizable gene activator assay




ASSAY OVERVIEW

Technology

Luminescence (flash)

目的、提供者、主要應用

  PromegaDLR測試使用基於發光的輸出來測量基因的活化/表達。

  基因激活劑測試的一個特殊挑戰是結果的定量。DLR測試通過使用兩種螢光素酶來規範化輸出來解決這個問題。其中一種螢光素酶測量感興趣基因的表達,而第二種螢光素酶測量基因家畜基因的表達,這用於規範化信號。Promega有兩系列螢火蟲和Renilla螢光素酶载体 - pGL4pRL – 專為與DLR測定系统一起使用而設計。

機制

細胞需要轉染兩種螢光素酶報告基因(圖1)。首先通過添加Luciferase Assay Reagent IILAR II)來測量螢火蟲螢光素報告基因,以生成“發光型”螢光信號。在量化了螢火蟲螢光後,通過向試管中加入Stop & Glo® Reagent來撲滅反應,同時啟動Renilla螢光素酶的反應。Stop & Glo® ReagentRenilla螢光素酶產生“發光型”信號,這個信號會在測量過程中緩慢衰減。

 


Bio Thema ATP detection kit

 ATP detection kit based on luminescence

ASSAY OVERVIEW

Technology

Luminescence (Glow)

原理,供應商

  ATP(腺苷三磷酸)是一種用於短時間能量存儲的分子,幾乎在生物體的任何反應中都需要。BiothemaATP檢測試劑盒可以測量和定量ATP的水平,並將其與酶或細胞的活性相關聯。

格式

  該試劑盒包括一種螢光素酶、底物和一個ATP標準,以量化樣本的信號。

機制

將螢光素酶和底物添加到樣本中。如果存在ATP,螢光素酶會將底物轉化,並釋放光(圖1)。如果沒有ATP存在,則不會釋放光。樣本中ATP的含量越多,信號越強。最後,通過將其與標準ATP曲線進行比較來量化信號。

Major applications

Major applications include ATP detection,

cell proliferation, cytotoxicity, enzymatic monitoring.




LUMI-Luminescence

 樣品自己會發光



TECHNOLOGY

  發光被廣泛認為是一種引發釋放光的反應。它可以由化學反應、電能、亞原子運動或晶體應力引起。在分子生物學中,生物發光是各種發光反應中最重要的。該技術的核心是luciferase酶。Luciferases(萤火虫,Renilla)(圖1)將底物轉化為激發態(圖2)。當返回基態時,會釋放一個光子(光)。螢光和發光之間的一個顯著區別是發光不需要激發光。這幾乎將背景降為零,從而提高了靈敏度。

發光存在多種不同的形式,可以區分為:

1. 持久發光(Grow):能夠產生穩定且可測量的光,持續時間長達數小時,例如BioThema ATP試劑盒。

2. 閃光發光(Flash):具有快速但短暫的光產生,例如DLRAequorin(閃光發光需要注射器)。

3. 多色發光:包括BRET1/2/3/eChroma-Glow™等多種顏色的發光技術。

Major applications

Dual-LuciferaseR Reporter Assay (DLR)

Bio Thema ATP detection kit

BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer)

NanoBRET

AlphaScreen / AlphaLISA

Alpha Technology assay platforms

ASSAY OVERVIEW

Technology

Alpha Technology

供應商

  AlphaScreenAlphaLISAPerkinElmerAlpha技術39測試/試劑平台。PerkinElmer供應與鏈鏈鏈(streptavidin)偶聯的供體珠子,以及供自行標記的空白接受者珠子。此外,可以購買與廣泛靶標的特異性抗體預聯接受者珠子。

原理

  AlphaLISA是一種針對處理粗血液樣本的實驗室開發的技術,因為血紅蛋白的自動螢光與AlphaScreen接受者的發射峰(圖1)重疊。 AlphaLISAAlphaScreen之間的主要區別是AlphaLISA接受者珠子的發射峰(鈷發射)較小於AlphaScreen試劑(魯布林發射)。

機制

  有關測試機制的更詳細描述,請參考Alpha技術部分。



Alpha – Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay

 FRET equivalent with reduced distance limitations and amplification


機制

  Alpha是由PerkinElmer發明的一種技術。原理類似於(TR-)FRET,因為Alpha技術也依賴接受者和供體的相互作用來產生信號(見圖1)。但是,與使用簡單的螢光物質不同,這裡使用的是具有化學反應性的珠子,產生信號的化學反應也不同。AlphaScreen®AlphaLISA®的主要優勢在於互動合作夥伴之間的距離可以達到200納米,而(TR-)FRET只有10納米。此外,還存在一種增強效應,增加了測試的靈敏度。由於發射波長低於激發波長,背景降低。

測試設計

  AlphaScreen(增強型螢光近場均質測試)是由PerkinElmer開發的一種基於珠子的生物交互作用快速可靠檢測技術。AlphaScreen化學技術使用可以與各種生物相關分子鏈接的供體和接受者珠子。 AlphaScreen供體珠子中含有的酞菁光敏分子在680納米的高能激光光源激發下,將環境氧氣轉化為大量的單氧分子,其半衰期約為4微秒。如果AlphaScreen接受者珠子接近供體珠子,由於它們耦合夥伴之間的生物結合事件,單氧分子能夠在其半衰期內達到最多200納米的距離。如果AlphaScreen接受者珠子接近供體珠子,由於它們耦合夥伴之間的生物結合事件,單氧分子能夠在其半衰期內達到最多200納米的距離,最終產生一個在520-620納米範圍內的強烈光發射。由於信號生成得到增強,即使可以檢測到少量生物分析物。

  AlphaLISAPerkinElmer的基於珠子的Alpha(增強型螢光近場均質測試)技術的無洗法替代方案,可設置為夾心或競爭免疫測試,用於檢測和定量生物樣本中的感興趣分子。AlphaLISA供體珠子內的光敏分子在680納米的高能激發下,將環境氧氣轉化為單氧,如果AlphaLISA接受者珠子接近供體珠子,它們能夠以同伴提供的化學品反應,產生615納米的強烈輸出信號,表明兩種珠子類型所附加的分子之間發生了特定的結合。

與用於經典AlphaScreen測試的接受者珠子相比,AlphaLISA接受者珠子中嵌入的螢光物質產生的波段較窄。這使AlphaLISA不太容易受到小於600納米波長處的信號干擾,提高了測試的靈敏度和穩健性。這種無洗法測試的特性使其易於使用,而使用專用的AlphaLISA光學允許分析血液和血清中的靶分子,從而大大減小了樣本中血紅素的影響。

Alpha技術的多功能性提供了測試許多生物靶標的可能性,包括酶、受體-配體相互作用、低親和力相互作用、第二信使水平、DNARNA、蛋白質、蛋白質-蛋白質相互作用、肽、糖和小分子。

Major applications

• AlphaScreen / AlphaLISA


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